Оценка влияния биоизостерной замены водорода на фтор на биологическую активность молекулы

​История этого проекта началась в 2018 году, когда российская компания «Валентек» завершила доклиническую разработку препарата «Фторклозапин» — нового нейролептика для лечения шизофрении. Разработка была направлена на создание безопасного и высокоэффективного биоизостера 1 препарата «Клозапин» — атипичного антипсихотика, применение которого ограничено риском развития жизнеугрожающих побочных эффектов. Введение атома фтора в молекулу «Клозапина» позволило не только повысить биологическую активность, но и предотвратить развитие миелотоксического агранулоцитоза за счет подавления окислительного метаболизма препарата. Однако в ходе рассмотрения заявки на патентную защиту нового препарата, эксперт патентного ведомства посчитал очевидным факт увеличения биологической активности при введении в молекулу атомов фтора. Для ответа на запрос эксперта, было решено провести анализ большого набора данных по биологической активности химических соединений и их фторзамещенных аналогов полученных из базы данных ChEMBL — крупнейшего общедоступного хранилища информации по биологической активности химических соединений (см. Рисунок 1).

По результатам извлечения данных о биологической активности: 1. Найдено 60676 пар биоизостеров, содержащих замену атома H на атом F. Значения IC50 приведены для 32367 пар, EC50 для 5964 пар, Ki — 8330 пар, Kd — 489 пар. 2. Показано, что при введении атома фтора a. максимальное изменение активности на полном наборе данных составляет 6,24*1011 раз в случае IC50, 1,19*107 раз для EC50, 9,33* 105 раз для Ki и 2,75*102 раз для Kd. b. среднее изменение активности при введении фтора в молекулу на полном наборе данных составляет: 0,98 раз в случае IC50, 0,97 раз для EC50, 1,00 раз для Ki и 0,94 раза для Kd. По результатам очистки и валидации данных о биологической активности: 3. Встречаемость некорректных данных о биологической активности соединений в базе данных ChEMBL составляет около 10%. 4. Максимальное изменение активности при введении атома фтора в структуру соединения не превосходит двух десятичных порядков. 5. Введение атома фтора в структуру соединения в среднем практически не влияет на биологическую активность (см. Рисунок 4). 6. Количество случаев, в которых наблюдалось увеличение биологической активности при введении атома фтора в молекулу в 2 и более раз (для 20103 пар биоизостеров), сопоставимо с количеством случаев аналогичного снижения активности (для 21508 пар). В ходе предварительного анализа данных о биологической активности показано, что введение фтора в среднем повышает биологическую активность относительно трансмембранных рецепторов, обладающих гидрофобными активными центрами, погруженными внутрь липидного бислоя и понижает активность относительно небольших глобулярных белков.