Разработка новых положительных аллостерических модуляторов AMPA рецептора для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Разработка новых положительных аллостерических модуляторов AMPA рецептора для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний.
Даты проведения
с 2023-01-31 по 2023-12-01

Разработка новых положительных аллостерических модуляторов AMPA рецептора для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний.

Смолянинов С.К. 1 , Бобров П.А. 1 Руководитель: Тутукина М.Н. 2 1Школа имени Маршала В.И. Чуйкова, Москва, Россия 2Сколковский институт науки и технологий, Москва, Россия smolianinovsemen@yandex.ru, PaveIBobrov@yandex.ru

AMPAR - ионотропный трансмембранный рецептор глутамата, обеспечивающий синаптическую передачу в ЦНС. Активация AMPA рецептора начинает сигнальный каскад, запускающий процессы нейрогенеза и нейропротекции за счет синтеза нейротрофина BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). Положительные аллостерические модуляторы AMPAR способны менять конформацию и стабилизировать структуру кармана связывания эндогенного лиганда так, что его аффинность повышается, и лиганд может оставаться в кармане дольше. Это способствует увеличению пропускной ионной способности рецептора, что в свою очередь ускоряет синтез BDNF. [1][2] Подобный эффект может быть использован для лечения нейродегенеративных заболеваний таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона, рассеянный, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко).

Целью настоящей работы был дизайн новых положительных аллостерических модуляторов AMPA рецепторов, которые в дальнейшем могут быть использованы в качестве потенциальных лекарственных средств или добавок, при помощи виртуального скрининга, молекулярного докинга и молекулярной динамики, и разработка способов их химического синтеза.

На первом этапе были взяты структуры рецептора AMPA, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа.[1] Затем был произведен виртуальный скрининг с целью поиска начальной структуры углеродного скелета будущего лиганда и подбора специфичных для рецептора функциональных групп.

Виртуальный скрининг производился при помощи программы Dovis[3] на библиотеке ZINC database. Также была использована программа Way2Drug[4] для более точечного скрининга основанного на гибридных методах оценивания лиганда. Анализ полученных структур и ранее известных положительных аллостерических модуляторов показал, что необходимой активностью обладают химические вещества из таких классов как бензамиды, рацетамы бензотиадиазиндиоксиды, бензилпиперидины, а также производные бензотиадиазина и биарилпропилсульфонамиды и прочие родственные соединения. Был проведен молекулярный докинг модельных веществ с известной активностью, после которого были уточнены аминокислоты, образующие карман аллостерического сайта связывания. Уточнение аминокислотного состава кармана позволило начать большую серию докинг-расчетов для подбора финальной структуры лиганда. Были сформированы критерии отбора лиганда. Лиганд должен обладать способностью проходить ГЭБ и закрепляться в кармане связывания, и стабилизировать структуру рецептора. Для комплексного оценивания результатов было привлечено несколько программ для молекулярного докинга (AutoDock Vina[5] , Schrodinger[6] ).

Перед докинг-расчетами лиганды отбирались по способности проходить через ГЭБ, также рассматривался предположительный метаболизм в теле человека при помощи программ SwissADME[7] , DeePred-BBB[8] , Gusar[9] , SOMP[10] и MetaTox[11] .

Были произведены расчеты гибкого молекулярного докинга в программах Schrodinger[6] и AutoDock Vina[5] . Они показали высокое сродство лиганда к рецептору по отношению к известным аллостерическим модуляторам. Данные по нахождению сайтов связывания рецептора были взяты из посвященных этому исследований[1]

В конечном итоге был подобран оптимальный по всем параметрам лиганд, который был назван BS-14-mod-38-14-4 (Bobrov & Smolyaninov, mod - модификация, 14-38-14-4 - итерационные номера усложнения углеродного скелета)(далее BS14). Он обладает липофильными свойствами для прохода через ГЭБ, а также имеет все необходимые группы для правильного размещения внутри кармана рецептора. Полученный лиганд также обладает потенциалом для модификации по эфирной связи, что дает возможность экспериментально более четко сформировать облик конечного препарата. Благодаря изменению радикала на эфирной связи можно регулировать липофильность молекулы (прохождение ее через ГЭБ), ее аффинность и токсичность. Линейка полученных веществ была названа BS.

С помощью программы GROMACS[12] были произведены расчеты молекулярной динамики лиганд-белкового комплекса, состоящего из BS14 и связывающего его домена в рецепторе AMPA. Они подтвердили возможность позиционирования лиганда внутри сайта связывания и стабилизации субъединиц рецептора.

О проекте

Проект опубликовал

Целевая аудитория

студенты специалисты

Специализации

Исследование Эксперимент

Области знаний

Биология и науки о Жизни